清光绪三十一年（1905年），常州知府许星壁与士绅恽祖祈等人发起创设“常州府学堂”，择定常州东门内玉梅桥护国寺旧址为基地。

清光绪三十三年（1907年）11月15日，学堂正式开学，定名为“常州府中学堂”。

中华民国元年（1912年）4月，附设高等实业科及简易师范班。高等实业科分农科、土木工程科、简易化学科等三科，以校中三年级为其预科；简易师范一年毕业。其后高等实业科办不到一年，因经费困难停办，选送学生二十余人赴日本留学。

1913年7月，学校改归省办，易名为“江苏省立第五中学”。

1914年，学校建屠元博先生纪念塔于校门外南侧，以纪念他创建学校的功绩。“十年动乱”期间遭破坏，到1979年才于科学馆重建，碑石系原物。

1929年9月，改称“江苏省立常州中学”。

1937年，日本侵华战争爆发，高中部曾迁宜兴县蜀山附近的湖泽渚，初中未迁，之后江南地区沦陷，学校解散，校舍先遭轰炸，后为日寇兵营和马房。

1938年，部份教职员在上海赁屋授课，称“江苏省立常州中学沪校”。

1941年，日军进驻上海租界，学校又宣告解散。部分教职员在沪改办“常中学塾”，补足学生该年度课业，到1942年结束。

1945年10月，在常州复校，当时除一座教学楼和科学馆外，校产荡然无存，学生七百名只得借原址附近房屋先行开学。

1946年1月，师生陆续搬进残破的原址上课。

1951年，改称“苏南常州中学”。

1953年，改称“江苏省常州中学”。

1954年，初中部停办，学校改名为“江苏省常州高级中学”。

“文革”运动中，学校受到了严重破坏，一度曾易名为“常州市十二中”。

1978年，恢复“江苏省常州中学”的校名。

1988年，复名“江苏省常州高级中学”。

截至2009年7月，江苏省常州高级中学占地面积103亩，校舍建筑面积26000平方米；共有班级40个，在校学生近2000人。

据2015年4月学校网站信息显示，江苏省常州高级中学建有体育馆、科学馆、信息中心、图书馆、校史馆、电视台、化学实验室、物理实验室、标本室、国学讲坛、学生宿舍等。  

截至2009年12月，江苏省常州高级中学图书馆共分7室，有分类编目室、微机管理室、教师借书室、学生借书室、教师资料室、学生阅览室、视听阅览室。全校订阅报刊600多种，其中图书馆报纸50种，期刊300多种，装订期刊7000多册，共有馆藏图书12万多册，其中马列毛著作963册、哲学藏书2349册、社会科学藏书85081册、自然科学总藏书11675册、综合性图书2144册；另外电子图书700多套。