1913年，学校开始筹办。

1915年，创建“遵义县立女子师范学校”。

1925年春，学校改为“遵义女子初级中学”。

1938年东，学校改名“遵义县立中学”，开始招收男生。

1944年秋，学校高中部分出，成立“省立遵义高级中学”；初中部留在老城城隍庙，更名为“遵义县立初级中学”。

1948年，县立初级中学迁至老城府衙门。

1952年9月，经历了几次分并后，正式命名为遵义四中。

1953年，该校成为贵州省级中学。

1955年，该校由汇川坝迁入遵义市老城子尹路与石龙路交汇处。

1992年，该校编录入《全国名校》。

1996年，该校改为三年制高级中学，成为独立高中。

2002年12月，该校通过省教育厅示范性普通高中评估专家组评估。

2003年，该校挂牌贵州省二类示范性普通高中。

2013年8月，学校将高一、二级部分迁至新浦新区，高三部保留。

2015年6月1日，该校挂牌“国家安全教育示范基地”，成为全国第九所、贵州一所国家安全示范基地。

2015年7月，校本部改为初中部。

据2015年8月学校官网显示，该校有教职工208人，其中专业教师188人，特级教师5人、高级教师67人、中级职称以上教师107人，省级名师及省级骨干教师20人、市管专家及市级骨干教师12人、10位英语教师曾赴美国、英国、丹麦等国留学9个学科中该校有6人担任遵义市教育学会学科理事长，遵义师院客座教授5人，具有硕士学位教师11人。

据2015年8月学校官网显示，校本部拥有宽带校园网、多功能阶梯教室2间、计算机教室3间、现代化理化生实验室10间、语音室2间，配备有专用美术、音乐、舞蹈教室，图书馆藏书75600册，普通教室全部安装成多媒体投影教室，有300米塑胶环形跑道运动场。