1978年，13岁的药师丸博子出演了佐藤纯弥执导的动作犯罪片《野性的证明》，初登大银幕与演员高仓健演对手戏，在片中饰演被味泽越史收养的失忆少女长井濑子。

1981年，主演相米慎二执导的动作片《水手服与机关枪》，在片饰演能独自领导一个小黑帮组织的少女，并获得了第5届日本电影学院奖最具话题演员奖。1983年，与真田广之合作主演动作奇幻片《里见八犬传》 。

1984年，在泽井信一郎执导的剧情片《W的悲剧》中扮演了一位初出茅庐野心勃勃的舞台演员，并凭借该片获得第8届日本电影学院奖最具话题演员奖和第27届日本电影蓝丝带奖最佳女主角奖 ；3月31日，药师丸博子发行第一盘录音带《古今集》，该销售达80万盒 ；同年，主演森田芳光自编自导的剧情片《我的夏日旅行》，在片中饰演19岁的幼儿园老师小笠原涉木。

1983年，与松田优作合作主演的爱情悬疑片《侦探物语》上映。1985年，博子离开了角川春树事务所，成立了个人事务所。1990年，主演的喜剧片《向医院前行》（《病院へ行こう》）上映，她在片中饰演整形外科的新人研修生吉川，并凭借该片获得第14届日本电影学院奖最具话题演员奖。

1992年，与丰川悦司合作主演的爱情喜剧片《星闪闪》上映，两人在片中饰演夫妻 。1997年，在主演的爱情剧《现代灰姑娘》（《ミセス・シンデレラ》）中饰演平凡的家庭主妇香山瑞穗，并凭借该片获得第13届日剧学院赏最佳女主角奖。2002年，参演冈田准一主演的喜剧《木更津猫眼》。

2005年，由吉冈秀隆、堤真一、堀北真希主演的家庭片《永远的三丁目的夕阳》播出，博子在片中饰演温柔能干的妻子铃木知江，并凭借该片获得第29届日本电影学院奖的最佳女配角奖和第30届报知电影奖最佳女配角奖。

2007年，参演的家庭片《永远的三丁目的夕阳2》上映，并凭借该片提名第31届日本电影学院奖最佳女配角和第2届亚洲电影大奖最佳女配角；2月10日，由她参演的科幻喜剧片《重返泡沫时代》上映，片中饰演发明滚筒洗衣机式时间机器的第一人真理子。

2009年，在日富士电视台播出的特别剧《战场上的旋律~拯救108名日本士兵的奇迹之歌~》中饰演已故的战争时期著名歌手渡边滨子。

2010年，在主演的喜剧片《爱妻家》中饰演对丈夫百般包容、不离不弃的妻子北见樱，并凭借该片提名第34届日本电影学院奖最佳女配角 ；同年，参演新垣结衣、生田斗真主演的爱情片《花水木》。

2011年，作为歌手出道30周年，在3月2日发行自己的首张自选精选辑《歌物语》 ；3月5日，主演的剧情片《秋田犬蓬夫》在日本上映，片中她饰演爱狗之人菊谷节子 ；12月13日，为电影《秋田犬蓬夫》录制主题歌《我的宝物》 。

2012年8月25日，与二宫和也合作出演的励志剧《我要乘着轮椅飞向天空》 。2013年4月1日，由能年玲奈担任主演的晨间剧《海女》播出，博子在剧中饰演人气女优铃鹿博美 ，凭借该剧提名第78届日剧学院赏最佳女配角。

2014年12月31日，50岁的药师丸博子首次登上红白歌会，演唱了歌曲《女人，由W的悲剧开始》（《Woman“Wの悲剧”より》） 。2015年7月11日，由松山研一、前田敦子、满岛光担任主演的家庭奇幻喜剧《根性青蛙》播出，博子在剧中饰演男主浩史的母亲。

2016年1月2日，与小泉今日子合作主演的家庭喜剧《富士家族》播出，博子在片中饰演性格倔强、做事认真可靠的大姐鹰子。2017年1月，参演由堺雅人、高畑充希主演的推理魔幻片《镰仓物语》，该片于同年12月9日上映。12月16日，出演由佐藤健和土屋太凤共同主演的电影《跨越8年的新娘》在日本上映。

2018年1月12日，出演由石原里美主演的电视剧《Unnatural》播出，剧中饰演主人公美琴的母亲三澄夏代，是大型律师事务所的律师。