2001年，杰克没有继续接拍青少年类型影片，而是选择了一部独立制作电影《死亡幻觉》，并凭借此片获得第17届独立精神奖最佳男主角提名。

2002年，杰克与詹妮弗·安妮斯顿主演《好女孩》，与杰瑞德·莱托主演《高速惊魂》，与达斯汀·霍夫曼、苏珊·萨兰登主演《让爱自由》；与海登·克里斯滕森、安娜·帕奎因主演的舞台剧《This Is Our Youth》还为他赢得了伦敦标准晚报戏剧奖杰出新人奖。

2004年，杰克在罗兰·艾默里奇的灾难片《后天》中出演主人公丹尼斯·奎德的儿子，影片上映后取得了5亿多美元的全球票房成绩。

2005年，杰克有两部主演的电影同时入围第62届威尼斯国际电影节主竞赛单元；分别是与希斯·莱杰、米歇尔·威廉姆斯、安妮·海瑟薇主演的《断背山》，与格温妮丝·帕特洛、安东尼·霍普金斯主演的《证据》；前者不但斩获金狮奖，还获得了第78届奥斯卡金像奖最佳导演、最佳改编剧本、最佳原创配乐三项大奖，杰克也获得了最佳男配角提名。除以上两部电影外，杰克还主演了萨姆·门德斯执导的《锅盖头》。10月，杰克凭借以上三部电影获颁第9届好莱坞电影奖突破男演员奖。

2007年，杰克与小罗伯特·唐尼、马克·鲁法洛主演大卫·芬奇执导的《十二宫》，本片于3月2日美国首映，并入围第60届戛纳国际电影节主竞赛单元。10月，杰克与瑞茜·威瑟斯彭、梅丽尔·斯特里普主演的《反恐疑云》在美国上映。

2009年，杰克与娜塔莉·波特曼、托比·马奎尔主演剧情片《兄弟》，并凭借此片获得第12届青少年选择奖最佳剧情电影男演员的提名。

2010年5月28日，杰克主演改编自同名经典畅销游戏的电影《波斯王子：时之刃》在北美、中国内地同步上映。11月24日，杰克与安妮·海瑟薇二次合作的电影《爱情与灵药》在北美上映。12月，杰克获得第68届美国电影金球奖音乐喜剧类最佳男主角提名。

2011年，杰克与米歇尔·莫纳汉、维拉·法米加主演的科幻片《源代码》4月1日北美上映，8月30日在中国大陆上映。同年6月，杰克获邀参加了Discovery频道《荒野求生》（Man vs. Wild）节目录制，与主持人贝尔·格里尔斯置身于冰岛荒天野地外。

2012年2月，杰克担任第62届柏林国际电影节评委。9月，杰克与迈克尔·佩纳、安娜·肯德里克主演的《警戒结束》亮相第37届多伦多国际电影节，9月21日在北美正式上映；12月，杰克获得第18届评论家选择奖最佳动作片男演员提名。

2013年，杰克与休·杰克曼主演犯罪惊悚片《囚徒》，并在悬疑片《宿敌》中分饰两角。这两部影片均由丹尼斯·维伦纽瓦执导，并先后亮相第38届多伦多国际电影节。10月，杰克凭借《囚徒》获颁第17届好莱坞电影奖年度男配角奖 ；凭借《宿敌》获得第34届加拿大吉尼奖最佳男主角提名。

2014年3月14日，杰克主演的《宿敌》在北美上映。9月，杰克主演的《夜行者》于第39届多伦多国际电影节首映，10月31日北美上映。杰克希望自己的形象能体现角色“心理上与身体上的饥饿感”，于是在拍摄前狂减体重18斤(20磅)。凭借此次表演，杰克获得了美国金球奖、英国电影学院奖、美国演员工会奖等奖项的最佳男主角提名。

2015年2月10日，杰克与杰西卡·贝尔、詹姆斯·麦斯登主演的爱情喜剧《意外的爱情》在美国上映。5月，杰克成了第68届戛纳国际电影节评委，且是里面唯一一位男演员。7月31日，杰克与瑞秋·麦克亚当斯主演的拳击题材电影《铁拳》于北美上映，杰克为了饰演片中角色增肌约15磅。杰克与杰森·克拉克、乔什·布洛林主演的登山题材电影《绝命海拔》被选为第72届威尼斯国际电影节开幕片；本片于9月25日北美上映，11月3日中国内地上映。杰克与娜奥米·沃茨主演的《破碎人生》被选为第40届多伦多国际电影节开幕片。

2016年4月8日，杰克主演的《破碎人生》在北美正式上映。8月，确定主演热门游戏改编电影《全境封锁》。9月2日，杰克主演的《铁拳》在中国内地上映。由汤姆·福特导演，杰克与艾米·亚当斯主演的《夜行动物》入围第73届威尼斯国际电影节主竞赛单元，并获得评审团大奖；此外，本片还入围第41届多伦多国际电影节特别展映单元 ，将于12月9日北美正式上映。

2017年1月，凭借《夜行动物》获得第70届英国电影学院奖最佳男主角提名。同年，确定出演电影《The Anarchists vs ISIS》 。3月24日，杰克与丽贝卡·弗格森、瑞安·雷诺兹主演的《异星觉醒》在北美上映，5月19日在中国大陆上映，杰克在片中饰演宇航员大卫·乔丹 。4月13日，杰克与蒂尔达·斯文顿、莉莉·柯林斯主演的韩国电影《玉子》入围第70届戛纳国际电影节主竞赛单元，并于6月28日在Netflix首播。同年，主演的传记片《坚强》入围第42届多伦多国际电影节主展映单元，并于9月22日北美上映。同年，接演新片《迷失的空战员》 。10月26日，杰克·吉伦哈尔凭借《坚强》获得第21届好莱坞电影奖最佳男主角奖。同年，确定与本尼迪克特·康伯巴奇共同出演电影《里约》。

2018年1月20日，与凯瑞·穆丽根合作主演的剧情片《狂野生活》在圣丹斯电影节上映。同年，确定与安塞尔·埃尔格特、赞达亚·科尔曼合作主演犯罪惊悚片《最佳同类》。此外，还与杰昆·菲尼克斯、约翰·C·赖利主演了西部片《希斯特斯兄弟》。3月13日，与托妮·科莱特共同出演由丹·吉尔罗伊执导的Netflix惊悚片《天鹅绒圆锯》 。4月5日，确定主演惊悚片《欢迎来到维也纳》 。5月2日，确定主演由凯瑞·福永执导的传记片《美国人》 。