2000年，在霍建起导演的《蓝色爱情》里，他客串过一个小角色。同年，参演宋叶明导演的电影《北国风》，担任柳剑南一角。

2003年，在霍建起的《暖》里饰演男主角，该片夺得东京电影节的金麒麟奖。

2006年，在编剧王海鸰开拍的作品《新结婚时代》中扮演男主角何建国。

2007年，与袁立一同主演的电视剧《大校的女儿》在央视一套播出，他饰演一位从17岁到50岁的军人。

2008年3月7日下午，郭晓东与导演程小东率陈慧琳出席《江山美人》在上海举办首映记者会。

2009年3月中旬，由郭晓东和香港演员陈慧琳、黎明、甄子丹共同主演的电影《江山美人》在全国院线首映，在该片中郭晓冬首次饰演大反派人物，引起关注 。同年，其主演的谍战片《秋喜》在国庆档公映。

2012年，播出话剧版《钢的琴》；同年12月7日，郭晓冬、程莉莎夫妇做客《天天向上》。

2013年3月31日，在中央电视台一套2012中国电视剧年度明星盛典上演唱《为了这一天》。

2014年12月10日，《西藏秘密》登录西藏卫视，并在第一轮播出后，紧接着二轮播出。

2014年8月4日，郭晓冬新剧《当婆婆遇上妈之欢喜冤家》登录东方卫视首播。

2015年，郭晓东加盟湖南卫视大型国防教育特别节目《真正男子汉》，与张丰毅、王宝强、袁弘等共6位不同年龄段的艺人进入作战部队五同吃同住同训练，体验热血军营生活。

2015年，郭晓东主演的温情励志时尚大戏《妈妈向前冲》于7月5日在山东卫视播出，与秦海璐合作，在这部剧中郭晓东饰演“尹剑平”一角。

2016年2月，参演电影《欢·爱》；同年7月6日，韩红爱心慈善基金会百人援甘义诊活动第九站在甘肃省夏河县桑科乡卫生院进行，郭晓东到场助阵。参演电视剧《云巅之上》。同年参演杨亚洲导演的电视剧《嘿，孩子》。出演的大型年代情感励志剧《我们的纯真年代》于4月20日起播出。主演中国版《约会~恋爱究竟是什么呢~》。与张译、余男等人合作，主演青春罪案电影《少年》，饰演一个性格复杂又冷血的杀手。

2017年2月8日，主演的都市情感剧《妈妈向前冲》的续集《妈妈向前冲冲冲》登陆山东卫视和江西卫视播出，剧中郭晓东再次饰演男主角尹剑平。2017年5月，出演揭秘全国公安机关全力打击的48大类电信诈骗局的公安题材剧《天下无诈》，剧中郭晓东化身为刑侦精英邝钟，推理力超强，睿智沉稳，能够在任何时候做出正确决断。